Muskulära dystrofier är en grupp genetiska sjukdomar som kännetecknas av progressiv degeneration av skelett- och hjärtmuskulatur. Trots intensiva studier av olika terapeutiska alternativ har en definitiv behandling för denna försvagande klass av sjukdomar ännu inte utvecklats. Cellbaserade terapier har undersökts experimentellt under de senaste tre decennierna. Flera celltyper med olika egenskaper och ursprung, inklusive myogena stam- och progenitorceller, stromaceller och pluripotenta stamceller, har undersökts och har nyligen börjat användas kliniskt med blandade resultat.
Introduktion
Muskulära dystrofier består av en heterogen grupp av genetiska störningar som kännetecknas av progressiv muskelsvinn och svaghet. I muskulära dystrofier uppstår muskelfunktionstörningar från mutationer i gener som kodar för olika cellulära komponenter, inklusive proteiner associerade med sarkolemma, extracellulär matrix, kärnmembran och sarkomeriska apparater. Olika former av dystrofi skiljer sig åt i ålder vid debut, svårighetsgrad av symptomens progression och fördelning av drabbade muskler.
Cellbaserade terapier
Myogena stam- och progenitorceller
Muskelstamceller (MuSCs), även kända som satellitceller, ansvarar för muskelregenerationsprocessen. MuSCs är nödvändiga för produktiv muskelreparation och upprätthålls i ett vilotillstånd i vuxen muskulatur. Vid muskelskada delar sig MuSCs snabbt, går in i cellcykeln och ger upphov till prolifererande myoblaster som differentierar och smälter samman under vävnadsreparationen. MuSCs kan även genomgå självförnyelse för att bibehålla populationen av vuxna MuSCs.
Mesangioblaster
Mesangioblaster (MABs) är en celltyp som kan differentiera till olika mesodermala linjer inklusive skelettmuskulatur. De har visat sig ha potential att effektivt transporteras från blodkärlsväggar till interstitiell muskelvävnad, vilket gör dem till en kandidat för systemisk leverans. Prekliniska studier har visat att genetiskt korrigerade MABs kan återställa dystrofinuttryck i muskelceller och förbättra muskelfunktion och morfologi.
Pluripotenta stamceller
Pluripotenta stamceller (PSCs), inklusive embryonala stamceller (ESCs) och inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs), är särskilt attraktiva inom regenerativ medicin eftersom de kan förökas obegränsat i odifferentierat tillstånd men har kapacitet att differentiera till alla somatiska vävnader. Protokoll för att erhålla muskelprogenitorer från PSCs skapar möjligheter för cellterapi för DMD.
Utmaningar och framtida perspektiv
Trots vissa positiva indikationer i termer av säkerhet eller funktionell/histologisk återhämtning, är dessa terapeutiska alternativ fortfarande preliminära. Många hinder fortsätter att begränsa den kliniska användningen av cellterapi i dystrofiska sammanhang. En viktig begränsning är att MuSCs förlorar sin regenerativa potential när de expanderas ex vivo. Likaså verkar CD133+ celler, SP-celler och MABs vara defekta när de isoleras från sjukdomsdrabbade muskler.
För de flesta cellpopulationer som har testats är den relativa betydelsen av parakrina effekter jämfört med genetisk komplettering okänd. En förståelse för dessa frågor kommer att underlätta definitionen av effektiva cellterapiprotokoll. De erfarenheter som erhållits genom de senaste prekliniska och kliniska studierna kommer att leda till förbättrad design av kliniska prövningar.
Slutsats
Cellbaserade terapier erbjuder lovande möjligheter för behandling av muskulära dystrofier, särskilt genom att använda myogena stam- och progenitorceller, mesangioblaster och pluripotenta stamceller. Trots utmaningar som höga kostnader, teknisk komplexitet och behovet av ytterligare forskning för att förbättra effektiviteten, har dessa terapier potential att förbättra livskvaliteten för patienter med muskulära dystrofier.
För mer information om ämnet och detaljerade källor, besök gärna NCBI .
Läs mer om stamcellsbehandlingar och stamcellsmaskiner.
Referenser:
- Emery AE. The muscular dystrophies. Lancet. 2002;359(9307):687–695.
- Mercuri E, Bönnemann CG, Muntoni F. Muscular dystrophies. Lancet. 2019;394(10213):2025–2038.
- Mercuri E, Muntoni F. Muscular dystrophies. Lancet. 2013;381(9869):845–860.
